Дифлюкан капсули по 50 мг №7

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 50 мг блистер, № 7

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метил-стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут на протяжении 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro
Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще всего (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является к нему резистентной.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика — фармакокинетика
Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.
Механизм резистентности
Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмов резистентности, отрицательно влияющих на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличных от C. albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу (например C. кrusei). Для лечения таких случаев необходимо применять альтернативные противогрибковые средства.
Контрольные точки (согласно Европейскому комитету по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам). Базируясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S — чувствительный; R — резистентный; а — контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; IE — доказательств относительно того, есть ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетические свойства флуконазола являются подобными при в/в и пероральном применении.
Абсорбция
Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, которая достигается при в/в введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, которая в 2 раза превышает обычную суточную дозу.
Распределение
Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и в поту. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3А4, а также ингибитором изофермента CYP 2С19.
Экскреция
T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Значительная часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.
Продолжительный T_½ препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 ч до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени — путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Дети
Данные фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многоразового применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.
После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте 9 мес–15 лет AUC составляла около 38 мкг · ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многоразового применения средний T_½ флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч; объем распределения составлял 880 мл/кг массы тела. Более продолжительный T_½ из плазмы крови, который составлял около 24 ч, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с T_½ флуконазола из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг в/в у детей в возрасте 11 дней–11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 нед. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (9–36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (750–1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 ч. Средний T_½ составлял 74 ч (44–185) в 1-й день, потом снизился до 53 ч (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг · ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, потом снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические исследования проводили при участии 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась на протяжении 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг · ч/мл. Средний T_½ — 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели являются более высокими по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были более низкими, чем аналогичные показатели у молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

ПОКАЗАНИЯ:

острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия не является уместной. Кандидозный баланит, когда местная терапия не является уместной.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.
Взрослые
Препарат применяют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты пожилого возраста
При отсутствии признаков нарушения функций почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функций почек
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении препарата корригировать дозу данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени
Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени, поскольку информации относительно применения флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата;
одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, применяющих флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);
одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, повышение уровней АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства: иногда — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко — тремор.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Нарушения со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала Q–T.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; иногда — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Дифлюкан не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ).
Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациенты, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, т