Амарил м 2 мг/500 мг таблетки, в/о №30 (10х3)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

АМАРИЛ^® M 2 мг/500 мг

табл. п/о, № 30

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Глимепирид — вещество, обладающее гипогликемизирующей активностью при пероральном применении, производное сульфонилмочевины. Применяется при инсулиннезависимом сахарном диабете.
Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.
Высвобождение инсулина
Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки, это приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой степенью сродства присоединяется к белку на мембране β-клетки, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.
Внепанкреатическая активность
Внепанкреатическое действие заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Транспорт глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил–фосфатидилинозитолу, с этим связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого вещества.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.
Метформин
Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин обладает 3 механизмами действия:уменьшает выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;в мышечной ткани повышает чувствительность к инсулину, улучшает периферический захват и утилизацию глюкозы;тормозит абсорбцию глюкозы в кишечнике.Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.
Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было установлено при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень ХС, ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Абсорбция
Глимепирид обладает полной биодоступностью при пероральном приеме. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию, только незначительно снижается ее скорость. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приеме в суточной дозе 4 мг). Между дозой препарата, максимальной концентрацией в плазме крови и AUC существует линейная зависимость.
Распределение
У глимепирида очень малый объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина. Глимепирид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (>99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко, может проникать через плаценту. Проникновение через ГЭБ незначительное.
Биотрансформация и элиминация
Средний T_½, который зависит от концентрации в плазме крови при условии многократного приема препарата, составляет 5–8 ч. После приема препарата в высоких дозах отмечали удлинение T_½.
После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% препарата выводится с мочой и 35% — с калом. В неизмененном виде вещество в моче не определяется. С мочой и калом выводятся 2 метаболита, образующиеся вследствие метаболизма в печени с участием фермента CYP 2C9: гидрокси- и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные T_½ этих метаболитов составляли 3–6 и 5–6 ч соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема однократной и многократной доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной аккумуляции не выявлено.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у лиц молодого и пожилого (старше 65 лет) возраста. Для пациентов с низким клиренсом креатинина отмечена тенденция к увеличению клиренса и снижению средних плазменных концентраций глимепирида, причиной чего является более быстрая его элиминация вследствие ухудшения связывания с белками плазмы крови. Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов нет.
У 5 пациентов без сахарного диабета, но после оперативного вмешательства на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых лиц.
Метформин
Абсорбция
После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (t_max) составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина при применении в дозе 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет около 50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция в кале составляла 20–30%.
Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Есть предположения, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схеме применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 ч и составляет не более 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении в высших дозах.
Употребление пищи снижает степень и незначительно удлиняет время абсорбции метформина. После приема в дозе 850 мг вместе с пищей отмечено снижение C_max в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и удлинение t_max на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. C_max в крови меньше, чем C_max в плазме и достигается приблизительно за одно время. Эритроциты, вероятно, являются вторичным депо распределения. Среднее значение объема распределения колеблется в пределах 63–276 л.
Биотрансформация и элиминация
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Ренальный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный T_½ составляет около 6,5 ч. Если функция почек нарушена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего T_½ удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

в виде дополнения к диете и физическим упражнениям больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ІІ типа):в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозу противодиабетического препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуют начинать с минимальной эффективной дозы и повышают дозу препарата в зависимости от уровня глюкозы в крови больного. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.
Препарат применяют исключительно у взрослых.
Препарат принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.
В случае перехода от комбинированной терапии глимепиридом и метформином в форме отдельных таблеток, Амарил М назначают с учетом доз которые уже принимает больной.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

инсулинзависимый сахарный диабет І типа (например сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая прекома и кома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к какому-либо из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, которые находятся на гемодиализе (в настоящее время нет опыта применения препарата). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня глюкозы в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
Период беременности и кормления грудью, женщины репродуктивного возраста.
Больные, склонные к развитию молочнокислого ацидоза, случаи молочнокислого ацидоза в анамнезе, заболевания почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует рост уровня креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин и ≥1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина), которые также могут быть вызваны такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Пациентам, которым вводятся в/в рентгеноконтрастные препараты, содержащие йод, прием препарата Амарил М следует временно прекратить, поскольку такие препараты могут вызвать острое нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, тяжелые травмы.
Недоедание, голодание или истощение пациента, гипофункция гипофиза или надпочечников.
Нарушение функции печени, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться возникновением гипоксемии, чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения.
Нарушение функции почек.
Детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Глимепирид
Исходя из опыта применения препарата Амарил М и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих побочных действий препарата:
Гипогликемия: поскольку препарат снижает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может продолжаться длительное время. Возможными симптомами гипогликемии являются: головная боль, сильное ощущение голода (волчий аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, нарушение сна, ощущение тревоги, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение внимания и скорости реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, утрата самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечать признаки адренергической контррегуляции: обильное потоотделение, липкость кожных покровов, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца. Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Все указанные симптомы почти всегда исчезают после нормализации гликемического состояния.
Нарушения со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале) могут выявлять транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Нарушения со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, рвота, ощущение тяжести или чувства переполнения в эпигастральной области, боль в животе и диарея.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Со стороны системы крови: могут отмечать изменения в картине крови; редко — тромбоцитопения; в отдельных случаях — лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Необходим тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение.
Повышенная чувствительность: иногда — аллергические или псевдоаллергические реакции (например зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и артериальной гипотензией, вплоть до шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.
Другие: в отдельных случаях могут отмечать аллергический васкулит, фотосенсибилизацию и снижение уровня натрия в плазме крови.
Метформин
Молочнокислый ацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Гипогликемия
Со стороны ЖКТ: чаще всего — диарея, тошнота, рвота, метеоризм и анорексия. У пациентов, которые получали монотерапию, эти симптомы отмечали почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований препарат был отменен почти у 4% больных из–за возникновения реакций со стороны ЖКТ.
Поскольку симптомы со стороны ЖКТ в начале лечения были дозозависимыми, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время приема пищи.
Поскольку выраженная диарея и/или рвота могут привести к возникновению дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.
Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у больных со стабильным состоянием во время приема препарата Амарил М вероятнее всего может быть не связано с применением препарата, если исключить наличие интеркуррентного заболевания и молочнокислого ацидоза.
Со стороны органов чувств: в начале лечения препаратом около 3% больных могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который  обычно проходит самостоятельно.
Реакции со стороны кожи: возможно возникновение сыпи и других проявлений. В таких случаях прием препарата необходимо прекратить.
Со стороны системы крови: редко — анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У около 9% больных, которые получали монотерапию препаратом Амарил М, и у 6% пациентов, которые получали лечение препаратом Амарил М или препараты сульфонилмочевины, отмечали бессимптомное снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата была зарегистрирован